También conocida como:

Cetoaciduria de Cadena Ramificada
Ceto-ácido Descarboxilasa, Déficit de
Jarabe de Arce, Enfermedad del

Descripción:

La enfermedad del jarabe del arce es una enfermedad metabólica hereditaria extremadamente rara. Pertenece al grupo de las aminoacidemias o acidemias orgánicas (grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por exceso de ácido en la sangre y orina) y se caracteriza por un olor dulce distintivo de las secreciones corporales.

Las acidemias orgánicas se producen por un defecto enzimático en el metabolismo de un aminoácido. Esto da lugar a un nivel anormalmente elevado de dicho aminoácido tanto en la sangre como en los tejidos del organismo y a una acidosis metabólica (estado metabólico en el que existen cantidades anormales de cuerpos cetónicos) concomitante. El cuadro agudo puede manifestarse como somnolencia, crisis convulsivas y coma. El retraso mental es una consecuencia a largo plazo.

Todas las acidemias orgánicas conocidas se heredan como un rasgo genético autosómico recesivo.

En la enfermedad de la orina del jarabe de arce se produce una alteración en el metabolismo de tres de los aminoácidos esenciales, que se conocen como aminoácidos de cadena ramificada que son: valina, leucina e isoleucina y junto con el succinil CoA son los sustratos más importantes de la gluconeogénesis (formación de glucógeno a partir de ácidos grasos y proteínas en lugar de carbohidratos). Su metabolismo tiene lugar en el músculo y el riñón principalmente y además de la enfermedad de la orina del jarabe de arce, otras alteraciones metabólicas de estos aminoácidos son las causantes de las acidurias orgánicas clásicas y de distintas alteraciones en el metabolismo de ciertas vitaminas, como biotina y cobalamina.

Los primeros pasos de la degradación de estos aminoácidos son similares. El déficit de cualquiera de las enzimas (sustancia protéica capaz de activar una reacción química del organismo) que producen su degradación, excepto de las transaminasas, origina, como ya se ha comentado, una acidosis metabólica por el acúmulo de ácidos orgánicos que se eliminan con la orina. Esta acidosis suele ser grave y de aparición precoz, en los primeros días de vida.

Fue descrita por primera vez por Menkes en 1954.

La incidencia varía en los distintos grupos étnicos, siendo en los países anglosajones de 1 por cada 185.000 recién nacidos y en los latinos de 1 por cada 60.000. Llama la atención, la comunidad religiosa menonita donde las formas agudas de la enfermedad de la orina del jarabe de arce son mucho más frecuentes 1 en 175 recién nacidos.

La enfermedad de la orina del jarabe de arce, conlleva una alteración en la decarboxilación oxidativa de los cuerpos cetónicos, y, por tanto, un aumento patológico (relativo a un trastorno que está causado por o en el que interviene una enfermedad) en sangre y orina de ciertos metabolitos (sustancia producida por acción del metabolismo, o que es necesaria para un proceso metabólico) tóxicos. Se debe a un déficit del complejo enzimático llamado cadena ramificada alfa-cetoácido deshidrogenasa, que forma parte de un sistema enzimático mitocondrial (la mitocondria es la parte de la célula, responsable de producir la energía) aún más complejo, que consta de 4 subunidades, E1a, E1b, E2 y E3. La enfermedad de la orina del jarabe de arce, se llama así por el olor dulzón, que recuerda al del jarabe de arce, que exhalan los líquidos corporales, especialmente la orina, el sudor y el cerumen. La acumulación de estos compuestos ramificados en sangre y otros fluidos tienen un efecto neurotóxico (que tiene un efecto venenoso sobre los nervios y las células nerviosas) por medio de mecanismos aún no bien conocidos.

En la enfermedad de la orina del jarabe de arce, los síntomas se producen por acción específica del ácido alfa cetoisocaprónico, derivado de la leucina, en contraposición a lo que sucede en otras acidurias orgánicas clásicas, no existe acumulación de metabolitos coA relacionados, por lo tanto la hiperamoniemia (nivel elevado y tóxico del amoníaco en la sangre) y la acidosis, pese a su gravedad, no son los rasgos clínicos fundamentales característicos.

Se han descrito varias formas clínicas de la enfermedad: la forma severa, asociada con una actividad extremadamente baja, menor del 2%, del complejo 2-oxoácido deshidrogenasa.

Las distintas variantes con cierta actividad residual (entre 2 y 40% de la actividad normal) se clasifican en cuatro formas: clásica, leve o intermedia, intermitente, respondedora a Tiamina y deficiencia de E3.

a.- Enfermedad de la orina del jarabe de arce clásica:

Esta forma presenta las manifestaciones clínicas más graves. Los lactantes afectados, que son normales al nacer, presentan en la primera semana de vida una encefalopatía (término general para enfermedad del encéfalo) progresiva con vómitos y escasa tendencia a alimentarse; a los pocos días aparece letargia (carencia de energía) y coma. La exploración física revela la existencia de hipertonía (tono anormalmente elevado del músculo) y rigidez muscular, con intensos opistótonos (espasmo tetánico de los músculos de la nuca y el dorso, que arquea el cuerpo que se apoya sólo en la nuca y los talones). Los períodos de hipertonía pueden alternar con fases de flacidez. Los signos neurológicos se confunden con frecuencia con los de una sepsis (infección o contaminación generalizada) o una meningitis (inflamación de las meninges, membranas que envuelven la médula espinal y el cerebro). La mayoría de los lactantes sufren convulsiones y habitualmente presentan hipoglucemia (niveles bajos de glucosa, azúcar, en sangre). Sin embargo, a diferencia de la mayor parte de los cuadros hipoglucémicos, la situación clínica no mejora al corregir la concentración de glucosa en sangre. Los análisis sistemáticos suelen ser anodinos, salvo por el hallazgo de una acidosis metabólica grave. Los pacientes no tratados suelen fallecer en las primeras semanas o meses de vida.

El diagnóstico clínico de sospecha, se plantea ante el olor peculiar a jarabe de arce, similar al olor del azúcar quemado, de las secreciones corporales: orina sudor y el cerumen. Suele confirmarse por el aumento plasmático de leucina, isoleucina, valina y aloisoleucina (un esteroisómero de la isoleucina que no se encuentra normalmente en la sangre) y un descenso de la alanina. Los niveles de leucina suelen ser más altos que los de los otros tres aminoácidos. En la orina también están elevados dichos aminoácidos y sus respectivos cetoácidos.

El tratamiento en la fase aguda consiste en eliminar rápidamente los aminoácidos ramificados y sus metabolitos de los tejidos y los líquidos corporales. Como la depuración renal de estos compuestos es escasa, la hidratación por sí sola no produce mejoría rápida, por lo cual, el recurso terapéutico más eficaz es la diálisis peritoneal (técnica para extraer determinados elementos de la sangre a través del peritoneo) que debe iniciarse rápidamente, acompañado de glucosa e insulina intravenosas.

Para tratar al enfermo que se ha recuperado de la fase aguda, debe darse una dieta exenta en aminoácidos ramificados, de la que existen preparados comerciales, monitorizando los niveles de leucina plasmáticos.

Cuando en los lactantes afectados la isoleucina en plasma desciende a valores muy bajos, aparece un cuadro clínico que recuerda a la acrodermatitis enteropática; añadiendo isoleucina a la dieta se obtiene una mejoría rápida y completa. Los enfermos con enfermedad de la orina del jarabe de arce deben mantener la dieta durante el resto de su vida.

El pronóstico a largo plazo de estos niños sigue siendo incierto, ya que en el curso de cualquier intercurrencia estresante, como una infección o una intervención quirúrgica, etc. , puede aparecer cetoacidosis intensa (estado metabólico en el que existen cantidades anormales de cuerpos cetónicos) y edema cerebral (acumulación excesiva de líquido seroalbuminoso en el tejido cerebral) que provoca un estado de descerebración (estado que se produce cuando se extirpa o deja de funcionar el cerebro) y muerte precoz.

Los enfermos que sobreviven presentan frecuentemente secuelas: retraso psicomotor severo (adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de las actividades mentales y musculares), déficits neurológicos y deterioro mental.

La enfermedad puede evitarse con un diagnóstico rápido y una dieta exenta de estos aminoácidos.

b.- Enfermedad de la orina del jarabe de arce leve o intermedia:

En esta forma los niños afectados muestran un cuadro más leve después del período neonatal. Presentan anorexia (disminución del apetito) persistente, vómitos crónicos, retraso mental y del crecimiento entre ligero y moderado; debido a la inespecificidad de estos síntomas los niños son diagnosticados entre los 5 meses y 7 años de edad. En estos casos se encuentran elevaciones plasmáticas persistentes de leucina, isoleucina y valina así como presencia de isoalloleucina en el plasma. Pueden presentar el olor dulzón característico y son raros los casos que cursan con encefalopatía aguda. Es frecuente que estos niños sean diagnosticados durante una enfermedad intercurrente, pués es entonces cuando aparecen los signos y síntomas de la enfermedad de la orina del jarabe de arce clásica. La actividad del complejo enzimático responsable es de un 2-8% de lo normal.

Se aconseja considerar un intento de tratamiento con tiamina, dado que las manifestaciones de algunos enfermos mejoran con tiamina.

c.- Enfermedad de la orina del jarabe de arce intermitente:

Aparece durante la edad preescolar o la adolescencia en pacientes previamente sanos. Cursa en forma de episodios recurrentes, que se desencadenan por infecciones, cirugía o tras una ingesta con sobrecarga de proteínas. Los síntomas más importantes son vómitos con el característico olor a jarabe de arce, letargia y deshidratación. En casos excepcionalmente más severos pueden presentar ataxia (carencia de la coordinación de movimientos musculares) y coma. Los exámenes de laboratorio indican hipoglucemia y cetoacidosis. Los aminoácidos ramificados se encuentran elevados sólo durante las crisis, sin embargo el niño puede presentar lesión neurológica en función de la edad de comienzo y de la severidad de las crisis.

El tratamiento de esta forma intermitente es similar al de la forma clásica durante la crisis y en los periodos intercrisis, aunque se tolere una dieta normal, se aconseja una alimentación pobre en aminoácidos de cadena ramificada. En estos enfermos, la actividad del complejo enzimático responsable es más elevada que en los de la forma clásica, pudiendo llegar hasta un 8-16% de la actividad normal.

d.- Enfermedad de la orina del jarabe de arce con respuesta a la tiamina:

Forma similar a la leve o intermedia, pero con la diferencia de que el tratamiento con dosis altas de tiamina produce una mejoría clínica y bioquímica espectacular. Las dosis de tiamina necesarias, así como el tiempo de respuesta son muy variables.

Aparte de las formas clínicas descritas existen otras formas de enfermedad de la orina del jarabe de arce muy poco frecuentes, tal como la producida por la deficiencia de la subunidad E2, en la que el hallazgo más característico es la existencia de cetoaciduria (cuerpos cetónicos en la orina) de cadenas ramificadas combinada con una acidosis láctica severa con niveles plasmáticos muy altos de ácido láctico, pirúvico y a-cetoglutárico. El cuadro clínico es similar a la forma intermedia con acidosis e hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo) en el período neonatal, pero más severa, ya que todos han desarrollado deterioro neurológico grave al cabo de unos 6 meses y han fallecido al comienzo de la niñez.

El pronóstico de esta enfermedad puede mejorar significativamente con un diagnóstico rápido y una dieta exenta de estos aminoácidos; para poder prevenir las secuelas neurometabólicas graves de esta enfermedad, se dispone de una prueba de laboratorio rápida y específica que permite hacer un diagnóstico aún antes de que aparezcan los primeros síntomas. La determinación de los niveles de L-leucina en sangre obtenida entre 24 y 48 horas después de la primer ingesta completa y dentro de los tres primeros días de vida, constituye una excelente forma de establecer un diagnóstico rápido, que permite instaurar inmediatamente las medidas nutricionales adecuadas y así minimizar o anular los efectos neurotóxicos de los metabolitos, con lo que se consigue evitar el problema del retraso mental y del desarrollo.

Todas las formas clínicas descritas de esta enfermedad se heredan como un rasgo genético autosómico recesivo. El déficit de las distintas subunidades del complejo enzimático puede explicar la gran variabilidad clínica y bioquímica que muestran las distintas familias. Los pacientes con la forma clásica pueden tener déficit de las subunidades, E1a, E1b, o E2. El gen de la, E1a está situado en el brazo largo del cromosoma 19, el de la E1b en el brazo corto del cromosoma 6, el de la E2 en el brazo corto del cromosoma 1 y el de la E3 en el brazo largo del cromosoma 7.

Los pacientes con las formas leves e intermitentes también pueden ser heterocigotos (individuo en el cual los dos cromosomas de un par llevan, en la misma situación, dos genes diferentes) dobles, con dos mutaciones diferentes.

La actividad enzimática puede medirse en los leucocitos (glóbulos blancos de la sangre) y en los fibroblastos (células procedentes de las células conjuntivas en vías de proliferación), lo que permite diagnosticar a los heterocigotos y también hacer un diagnóstico prenatal y neonatal, en cultivo de fibroblastos afectados.

(Fuente IIER)/p

Socios de FEDER

Asociación de Fenilcetonúricos y OTM de Madrid

Links a Bases de datos Médicas

Otros Links de interés

SIO - Servicio de Información y Orientación

Pin It