Descripción:

El síndrome de Ehlers Danlos es una genodermatosis (grupo de dermatosis hereditarias con trastornos metabólicos) rara, que afecta al metabolismo del colágeno (proteína resistente y fibrosa, que representa un papel esencial en la unión, la consolidación de las células y proporciona elasticidad a los tejidos corporales). Más que un síndrome (patrón de múltiples anomalías que afectan a múltiples áreas del desarrollo y que tienen etiopatogenias, causas y mecanismos de producción de enfermedad, relacionadas) en sí mismo, es una entidad clínica compleja integrada por un grupo de trastornos caracterizados por hiperextensibilidad de la piel, laxitud articular y fragilidad de la piel y de otros tejidos conectivos (tejido de sostén y unión de otros tejidos y partes del cuerpo).

La prevalencia (número de casos de una enfermedad en una población) se estima en 1 por cada 5.000 o 10.000 sujetos vivos; afecta a hombres y mujeres de todas las razas y grupos étnicos.

Existe una amplia variabilidad tanto en las manifestaciones clínicas como en el patrón de herencia, lo que da lugar a numerosas formas de presentación. En la actualidad se reconocen hasta 11 variantes fenotípicas (fenotipo es el aspecto físico que aparece como consecuencia de la expresión de un gen) distintas de Ehlers Danlos, cuya clasificación y nomenclatura están en continua revisión.

El colágeno o más modernamente los colágenos son una familia de proteínas relacionadas que comprende al menos 19 proteínas identificadas hasta la fecha. Se dividen, tradicionalmente, en dos categorías: los colágenos fibrilares, que adoptan una distribución estriada y son los colágenos I, II, III, V y XI y los colágenos no fibrilares que no se organizan en fibrillas.

Las cadenas constituyentes de los 13 colágenos conocidos están codificadas por 30 genes diferentes, dispersos en el genoma humano. Algunos colágenos se codifican a partir de diferentes genes. Los colágenos se nombran utilizando números romanos, según el orden de su descubrimiento.

La primera descripción médica formal del Ehlers Danlos fue realizada por Tschernogubow, aunque gracias a Ehlers y a Danlos se conocía la existencia de personas con hiperextensibilidad cutánea desde principios del siglo XX.

Beighton fue el primero en clasificar los diferentes tipos de Ehlers Danlos, nombró a la variedad equimótica (equimosis es una mancha puntiforme de la piel, producida por el paso de sangre al tejido celular subcutáneo) como Ehlers Danlos de tipo IV y añadió un quinto tipo que pensaba se encontraba ligado al cromosoma X.

La clasificación actual del síndrome de Ehlers Danlos, según la clínica y la genética es:

- Tipo I o Gravis: Piel hiperextensible con hematomas, contusiones articulación hipermóvil Se hereda como un rasgo genético autosómico dominante.

- Tipo II o Mitis: Piel hiperextensible, Articulación laxa. Se hereda como un rasgo genético autosómico dominante.

- Tipo III o Hipermóvil: Articulación hipermóvil, luxaciones. Se hereda como un rasgo genético autosómico dominante.

- Tipo IV o Vascular, por déficit del COL III: Ruptura arterial, perforación intestinal, fragilidad cutánea. No piel hiperextensible, no laxitud articular. Se hereda como un rasgo genético autosómico dominante y excepcionalmente recesivo.

- Tipo V, o ligado al cromosoma X: Piel hiperextensible.

- Tipo VI u Oculo-escoliótica, por déficit de lisil hidroxilasa: Piel hiperextensible, escoliosis, miopía. Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo.

- Tipo VII o Artrocalasia múltiple congénita: Piel hiperextensible, laxitud articular, luxaciones, talla pequeña. Se hereda como un rasgo genético autosómico dominante o recesivo.

- Tipo VIII o Periodontal: Cicatrización anormal, enfermedad periodontal (término general para enfermedades de las encías). Se hereda como un rasgo genético autosómico dominante.

- Tipo IX: Síndrome Cuerno Occipital

- Tipo X, con déficit fibronectina: Piel hiperextensible. Se cree que se puede heredar como un rasgo genético autosómico recesivo.

Las manifestaciones clínicas son muy variables pero destacan la hiperelasticidad cutánea y la presencia de cicatrices en codos y rodillas secundarias a traumatismos varios, que reflejan la fragilidad cutánea y la dificultad para granular en los procesos de cicatrización de las heridas.

La cara tiene un aspecto característico, que se denomina facies acrogérica (con una nariz fina, labios delgados, mejillas delgadas y ojos prominentes). La piel de las manos y de los pies puede ser extremadamente fina con aspecto de acrogeria (envejecimiento prematuro).

La hiperlaxitud articular puede coexistir con erosión de las falanges distales (distal que está más alejado de un centro tronco o línea media) y con deformidades del tipo de luxaciones (dislocaciones de articulaciones) y subluxaciones. En los casos más leves se limita a las pequeñas articulaciones de los dedos.

El dolor musculoesquelético de carácter crónico suele ser frecuente, severo, debilitante, refractario al tratamiento y afecta a varias articulaciones; este es un síntoma que parece cobrar protagonismo en los últimos años, ya que puede incluso considerarse, por algunos autores, una manifestación precoz del síndrome.

Las manifestaciones pleuropulmonares son poco frecuentes pero se han descrito neumotórax (acumulación de aire en la cavidad pleural) de repetición y también hemoptisis (expectoración de sangre).

El examen de la piel muestra, por lo general, un aspecto muy adelgazado, al microscopio las fibras de colágeno pueden ser muy pequeñas y si se utiliza el microscopio electrónico, se observa un cuadro característico, las fibrillas de colágeno son pequeñas y los fibroblastos (células procedentes de las células conjuntivas en vías de proliferación) dérmicos están empaquetados con un retículo endoplásmico rugoso (parte de la célula con participación en la fagocitosis y en el metabolismo de los lípidos) dilatado.

Por su relevancia clínica y la gravedad de sus complicaciones, se presenta el Ehlers Danlos de tipo IV, que se conoce también como forma equimótico vascular de Ehlers Danlos o tipo Sack Barabas, ya que fue Barabas quien lo describió por primera vez. Se trata de una afectación claramente identificada desde el punto de vista clínico y genético, en la cual se altera el procolágeno de tipo III, que es importante para la integridad de la pared de las arterias, el intestino y el útero. Las diferentes mutaciones en el procolágeno III (COL3Al) alteran las estructuras del colágeno por lo que se altera la estructura de estos órganos. Cuando las fibrillas son pequeñas, la piel se vuelve muy fina, sugiriendo la existencia de un papel de esta molécula en el modelaje de la piel. Se alteran, además, ciertas fases de la fibrinogénesis (mecanismo de formación de la fibrina) y de la construcción tisular, por lo que los pacientes están predispuestos a sufrir complicaciones del tipo de rupturas arteriales o perforaciones de los órganos ricos en colágeno de tipo III: ruptura espontánea de la aorta y el intestino, del colon sigmoide y del útero; este tipo de complicaciones son excepcionales o están ausentes en las otras formas de Ehlers Danlos.

La prevalencia de este tipo de Ehlers Danlos varía de 1 por 50.000 a 1 por 500.000.nacidos vivos.

Clínicamente la piel adopta un aspecto casi normal, es muy fina y traslúcida pero poco hiperelástica y el carácter acrogérico es mínimo, a diferencia de los otros tipos de síndrome de Ehlers Danlos.

La circulación venosa subcutánea es muy visible por transparencia a nivel de tórax, abdomen y extremidades. Son muy frecuentes los hematomas tras contusiones mínimas y el tiempo de cicatrización es prolongado.

Los hallazgos de la piel en los estudios con microscopía electrónica no son tan manifiestos como en los restantes tipos. Las células muestran un almacenaje muy pequeño o nulo de fibrillas de colágeno, de diámetro variable.

El diagnóstico se sospecha por la existencia de: manifestaciones clínicas, historia familiar compatible y demostración del defecto en el colágeno.

Se han observado como complicaciones vasculares: hematomas profundos, aneurismas (bolsa formada por la dilatación o rotura de las paredes de una arteria o vena) arteriales, falsos aneurismas, fístulas (comunicación anormal entre dos órganos internos o hacia la superficie corporal) arterio venosas, disecciones y roturas de los vasos. Las rupturas arteriales son responsables de la mayoría de fallecimientos pues son frecuentes, e imprevisibles y con una reparación quirúrgica muy difícil debido a la friabilidad de los tejidos. Tras un traumatismo ligero o de forma espontánea pueden presentar rotura de las arterias principales; las arterias de las extremidades, sobre todo en la región poplítea (parte posterior de la rodilla) y las de la región anal se rompen con bastante frecuencia. Si la lesión arterial se produce en un espacio cerrado como la cavidad abdominal, lo que ocurre con cierta frecuencia, por sangrado de las arterias de mediano calibre más que de la aorta, da lugar a importantes hematomas a veces fatales.

Son raros, aunque están descritos, los aneurismas disecantes de la aorta; la ruptura aórtica, puede ser el resultado de un aneurisma preexistente o de una disección de la pared aórtica y más a menudo, la consecuencia del deterioro de un tejido congénitamente fino y frágil.

Se debe señalar el riesgo de la práctica de la arteriografía y señalar el interés potencial de las técnicas ecográficas en el diagnóstico de estos aneurismas de las arterias abdominales de mediano calibre.

También pueden presentarse otras complicaciones a nivel del sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal) del tipo de aneurismas disecantes de los vasos cérvico encefálicos, fístulas carótideas cavernosas de las arterias cervicales y los aneurismas intracraneales.

El sangrado arterial es más frecuente entre los hombres jóvenes pudiéndose producir en cualquier localización anatómica, las mujeres tienden a presentar las roturas vasculares durante el embarazo.

No existe predisposición familiar por un tipo especial de complicación, pues pueden presentarse diferentes tipos de trastornos en diferentes miembros de una familia y en un mismo individuo.

El diagnóstico diferencial es con otras enfermedades del tejido conectivo (tejido de sostén y unión de otros tejidos y partes del cuerpo), como el síndrome de Marfan y con la acrogeria de Gottron, si bien con esta última es discutible, ya que recientemente se cree que la acrogeria de Gottron es una variante del síndrome de Ehlers Danlos de tipo IV.

Las complicaciones suelen requerir hospitalización y una intervención quirúrgica urgente.

Se aconseja que los pacientes lleven una identificación especificando el tipo de enfermedad que sufren, el riesgo de padecer hemorragias y fundamentalmente el grupo sanguíneo. En estos pacientes se desaconsejan los ejercicios físicos bruscos. La prevención evitando medicaciones que puedan interferir la función plaquetaria y el tratamiento sintomático son de gran importancia. La anticoagulación, si se precisa para el tratamiento de una trombosis venosa, debe ser estrechamente controlada.

Los afectados por Ehlers Danlos de tipo IV tienen una vida media disminuida y suelen fallecer antes de los 40 años.

La enfermedad, por lo general en todas sus variantes se hereda como un rasgo genético autosómico dominante; el análisis molecular han permitido identificar los mecanismos responsables de algunos de los distintos tipos de síndromes de Ehlers Danlos:

1.- Ehlers Danlos de tipo IV (mutaciones en el gen del colágeno de tipo III).

2.- Ehlers Danlos de tipo VI (mutaciones homozigotas y heterozigotas del gen de la lisil hidroxilasa). En este tipo de Ehlers Danlos tipo IV, de herencia autosómica recesiva.

3.- Ehlers Danlos de tipo VIIA y VIIB (mutaciones de los genes del procolágeno de tipo I) y VIIC (déficit de procolágeno N-proteinasa).

4.- Ehlers Danlos de tipo IX (mutaciones en el gen MNK).

Autores y fecha de última revisión: Drs. M. Izquierdo, A. Avellaneda; Enero-2004
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