PANGENOMA, un paso fundamental para el futuro de las enfermedades raras

Fecha/Hora de publicación: Miércoles 24 de Mayo de 2023

Autor: Fundación FEDER

Tipo de noticia: Tipo de noticiaInvestigación

Ámbito: Internacional

En mayo de 2023, se ha publicado el primer borrador del pangenoma humano en la revista Nature, un hito científico que va a tener múltiples aplicaciones en la práctica clínica para las Enfermedades Raras (ER). Sabemos que más del 70% de estas enfermedades son de origen genético por lo que disponer de un mayor conocimiento del genoma va a permitir mejorar nuestra capacidad para diagnosticar enfermedades, descubrir nuevos medicamentos y comprender las variantes genéticas que conducen a tener una mala salud o, incluso, un rasgo físico particular.  

¿Qué es el genoma?

El genoma es todo el material genético de un organismo. Está hecho de ADN (o ARN en algunos virus) e incluye genes y otros elementos que controlan la actividad de esos genes. Un genoma humano completo contiene aproximadamente 30 000 genes cuyos componentes las pares de bases de ADN están dispuestos de manera única para darnos nuestra anatomía fundamental y características individuales como la altura y el color del cabello. 

La variación genómica puede ser pequeña, consistiendo en diferencias de solo una o unas pocas bases de ADN, o puede ser variantes estructurales grandes, que tienen 50 pares de bases o más. Estas variantes estructurales más grandes pueden tener importantes implicaciones para la salud.

Estudios previos

Gracias al Proyecto Genoma Humano, la secuencia del genoma humano más completa hasta la fecha se publicó en 2001 y se completó en 2022. Ha sido una herramienta fundamental para los investigadores, que abrió una nueva era para el descubrimiento científico, la innovación tecnológica y la medicina genómica. Este proyecto impulsado por el National Health Institute (NIH) de EE. UU constituyó un ejemplo de trabajo colectivo internacional y contó con un presupuesto total de 3 000 millones de dólares.

Con esa información estructural se ha podido conocer la base molecular de muchas enfermedades y, sobre esa base, realizar el mejor diagnóstico posible. Este proyecto desencadenó un gran desarrollo tecnológico gracias a la creación de herramientas de análisis de la enorme cantidad de datos generadas.

No se trata solo de tecnología capaz de leer (secuenciar) mayores fragmentos de ADN, sino también de poder interpretar estas lecturas y así poder diagnosticar enfermedades de una manera más fiable y rápida. 

¿Por qué necesitamos genomas de referencia?

Los humanos compartimos casi todo el genoma (el 99,9%), pero existe un porcentaje de genes muy pequeño que caracteriza a cada individuo. Para poder utilizar la información genómica en la práctica bioclínica se establecen genomas de referencia, que son secuencias aceptadas que los investigadores utilizan como estándar para la comparación con las secuencias de ADN de las personas que se estudian. 

La secuencia del genoma humano de referencia original tiene casi 20 años y se ha actualizado regularmente a medida que avanza la tecnología y los investigadores corrigen errores y descubren más regiones del genoma humano. Sin embargo, está fundamentalmente limitado en su representación de la diversidad de la especie humana, ya que consta de genomas de solo unas 20 personas, y la mayor parte de la secuencia de referencia es de una sola persona.

En el caso humano, la última secuencia genómica de referencia que se está empleando es la denominada GRCh38. Los genomas de referencia humanos y de ratón son mantenidos y mejorados por el Genome Reference Consortium (GRC), un grupo de científicos de varios institutos de investigación de Estados Unidos.

Los genomas de referencia se han ido mejorando continuamente a medida que ha ido disminuyendo el coste de la secuenciación del ADN y han ido surgiendo nuevas tecnologías de secuenciación.

Sin embargo, descubrir toda la secuencia génica de un organismo no nos permite conocer su fenotipo. El fenotipo de un individuo es cualquier característica o rasgo, observable o no, en su organismo, como su aspecto, sus propiedades bioquímicas, su fisiología y su comportamiento. Cuando un paciente acude a consulta clínica, el médico identifica y clasifica todos los rasgos fenotípicos del paciente, para establecer su historia clínica. En el caso de las ER es muy habitual tener que recurrir al estudio de su genotipo en las unidades de genética clínica hospitalarias. 

¿Qué añade el Pangenoma?

Los genomas de referencia proporcionan una buena aproximación del ADN de cualquier individuo individual. Pero en regiones con alta diversidad alélica, es decir, versiones distintas de un mismo gen, como el complejo principal de histocompatibilidad en humanos que juegan un rol esencial en la generación de la respuesta inmunitaria, el genoma de referencia puede diferir significativamente de unos individuos a otros. 

Debido al hecho de que el genoma de referencia es una secuencia distinta "única", existen limitaciones en cuanto a la fidelidad con la que representa a la población humana global y su variabilidad. La mayoría de las muestras iniciales utilizadas para la secuenciación del genoma de referencia procedían de personas de ascendencia europea. En 2010, se descubrió que, al ensamblar de genomas de poblaciones africanas y asiáticas con el genoma de referencia utilizado en esa fecha, se veía que existían fragmentos estos genomas que no “encajaban - no se alineaban- con ninguna región de ese genoma de referencia.

Para corregir esta anomalía, este pangenoma se ha generado a partir del ADN de 47 individuos genéticamente diversos y cubre más del 99% de su genoma. El 51% de estos individuos son africanos, el 34% americanos, el 13% asiáticos y el 2% europeos. Dado que cada persona porta un par de cromosomas, la referencia actual en realidad incluye 94 secuencias genómicas distintas. Esta nueva referencia genómica incorpora secuencias genéticas más diversas y agrega 119 millones de pares de bases a la biblioteca de 3.200 millones de pares de bases previamente conocidos que componen el genoma humano, profundizando nuestra comprensión de la diversidad genética humana y haciéndola más completa

El objetivo a corto plazo del pangenoma es el de obtener el genoma de 350 individuos -700 secuencias genómicas- en el año 2014 y así recoger progresivamente y con mayor precisión la diversidad genética humana. 

El pangenoma y las enfermedades raras

Cuando se lee el material genético de una persona se pueden identificar cambios (mutaciones) que pueden ser benignas, patológicas o tener un significado incierto, es decir, aquellas en las que no se puede concluir si producen enfermedad. Actualmente, cuando se mapea una secuencia de un paciente, a veces hay una fracción significativa que no se puede mapear. El pangenoma permitirá cubrir estos vacíos de información ya que se dispone de una secuencia de referencia mucho más completa. No obstante, la tecnología y la práctica humana no puede evitar que exista todavía un cierto error en la secuenciación genética. 

Al hito del pangenoma se une también otro paso de gigante, la edición genética, una tecnología en expansión que permite agregar quitar o alterar material genético en ciertos lugares del genoma. Ambos representan grandes avances para entender y para tratar/curar las enfermedades raras.